El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es una de las enfermedades infecciosas más importante en la actualidad junto con la Tuberculosis y es la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en los países más pobres. La era del SIDA comenzó el 5 de junio de 1981 cuando el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos de América reporto un aumento de casos de enfermedades inusuales como Neumonía y sarcoma de Kaposi, pero llamo la atención porque estos casos se presentaron en miembros de la comunidad Gay por lo que inicialmente se le conoció como Deficiencia Inmune relacionada a los homosexuales. Los casos iban en aumento, incluyendo adictos a heroína, una comunidad de haitianos y personas que habían recibido transfusiones de sangre. Se comenzó a sospechar de un agente infeccioso asociado a la sangre y un par de años después en 1984 un grupo de científicos franceses identifico que un virus podía estar asociado a esta depresión inmunológica. Dos años después el estadounidense Robert Gallo patento la ELISA, la primera prueba de diagnóstico para el VIH. En la actualidad se reconocen muchas variantes que pertenecen a dos grupos, el VIH1 y el VIH2
Según la Organización Mundial de la Salud para hasta el 2016 se calcula que cerca de 35 millones de personas han fallecido por complicaciones de esta enfermedad, con aproximadamente 36,7 millones de personas infectadas actualmente y con 1,8 millones de nuevas infecciones.
Ahora sabemos que el virus del VIH puede ser una variedad del Virus de la Inmunodeficiencia en Simios (SIVvm), y que pudo haberse transmitido hacia el hombre cerca de 1920 en Kinsasa, la Capital de la hoy Republica Democrática del Congo, aunque el primer caso confirmado de infección por VIH fue de un marino británico en 1959, que fue probablemente infectado en esta República del Congo. Mientras el virus se distribuía en los países pobres y en poblaciones marginadas no tenía gran atención por parte de las instituciones ni de los medios y se convirtió en un problema de salud pública importante en los noventas cuando la cantidad de infectados fue aumentando y se popularizó cuando personalidades como Freddy Mercury y Earvin “Magic” Johnson reconocieron estar infectados.
¿Pero por qué no hemos podido ganar la batalla contra el VIH?, para saber esto debemos conocer más de su biología y ciclo de vida.
El VIH el silencioso ninja de ARN
Pues bien, empecemos por el principio. El VIH una vez que entra en el organismo lo primero que debe suceder es encontrar a su célula blanco, pero esta parte es completamente circunstancial donde si de casualidad el virus se encuentra casualmente a la célula se puede llevar a cabo la infección.
Aquí viene el primer dato interesante ¿Cómo le hace el virus para saber a qué célula debe infectar?, bueno esto es bastante sencillo, todas las células tienen en su superficie moléculas que sirven poder interactuar con el ambiente y poder sobrevivir, estas moléculas le ayudan a la célula a saber cuánta agua hay, si hay alguna toxina, de donde viene la luz, la temperatura, en fin, una infinidad de cosas dependiendo del tipo de célula. Dentro de estas cosas que están acopladas a la membrana algunas sirven para interactuar con otras células, esta interacción puede ser desde el comercio o trafico de nutrimentos, hasta el realizar un ataque en contra de un agente extraño o agresivo.
De este modo, al estilo de un pirata espacial el VIH tiene unas proteínas llamadas gp120 en su superficie que sirven para reconocer la proteína CD4 de la membrana de las células T, una vez que de casualidad el VIH y la célula se encuentran y estos se reconocen, entonces la proteína gp120 se acopla al CD4 y cambia su estructura para permitir que se inicie el ataque, este ataque lo realiza la gp41, que es otra proteína que se encuentra dentro de la estructura de la gp120 y es la encargada de realizar el “hackeo” de la membrana, mediante la activación de las proteínas CCR5 y/o CXCR4 de la membrana celular de las células T y así permitir el acceso del virus a la célula.
Ahora que el asalto a la fortaleza celular ha sido un éxito es necesario tomar control de la célula, y aquí es donde es interesante que es un virus de ARN. En general casi todo el universo biológico se basa en genomas de ADN, por lo tanto, durante la evolución no fue necesario un mecanismo de defensa contra cosas de ARN, y menos contra ARN de cadena sencilla, ya que nosotros de manera cotidiana producimos ARN mensajero (que es de cadena sencilla) durante la síntesis de proteínas, de este modo el ARN de cadena sencilla no lo podemos detectar, al menos no como un ARN “malo”.
El virus esta formado por una envoltura de proteínas llamas p17, y en esta matriz están fijas la p120 y la p41, cubiertas por una bicapa lipídica robada del huésped anterior y una de la razón por las cual es fácil integrar el virus a la célula hospedante. Debajo de la matriz se encuentra la cápside, que es una estructura proteínica que a manera de caja fuerte protege el contenido del virus.
Pero sigamos con el asalto y hagamos el inventario del armamento que contiene el virus en su interior:
2 copias del genoma viral de ARN
enzima transcriptasa reversa
enzima integrasa
enzima proteasa
Y volviendo al proceso de infección, entonces el ARN debe ser convertido a ADN para que sea compatible con la maquinaria celular, y este es justamente el papel de la transcriptasa reversa, esta enzima no solo convierte el ARN en ADN, si no también sintetiza una copia de ADN, así el genoma viral es de cadena doble, esto es muy importante en el proceso ya que el ADN de cadena sencilla en él citoplasma se reconoce como ADN invasor y es destruido. En este punto es importante comentar que los nucleótidos necesarios para la síntesis del ADN se encuentran disponibles en el citoplasma, ya que son parte del metabolismo energético siendo el más usado es el ATP (Adenosín Trifosfato).
Una vez que se tiene la copia de ADN del genoma de VIH se une a la integrasa y estas a su vez se acoplan a la proteína p17 y esta es otra de las grandes bellezas de la evolución y la vida, esta proteína p17 que formaba la matriz de protección pues también resulta que su estructura es exactamente una tarjeta de entrada al núcleo, como si se hubiera robado un uniforme de policía nuclear y así engañar a los mecanismos de defensa del núcleo e introducir el ADN viral en él núcleo. Una vez dentro del núcleo la integrasa corta el ADN celular e introduce el genoma viral y luego lo repara para que sea funcional. Por cierto, también otro dato curioso, la inserción del ADN viral es “poco específica” y se realiza en sitios más expuestos del genoma, esto parecería que es un proceso poco efectivo, pero, todo lo contrario, estos sitios generalmente son los de mayor expresión genética y por lo tanto favorece a la óptima expresión del genómica viral.
Si este genoma quimérico (de 2 o más organismos juntos) es funcional entonces el virus puede replicarse y sintetizar las proteínas necesarias para ensamblar virus nuevos, y aquí es donde la proteasa que transportaba el virus tiene su función, ya que se encarga de un paso muy importante, cortar las proteínas, esto porque las proteínas virales vienen unidas y así no son funcionales.
Y ahora sí, cuando ya se tienen copias de todas las enzimas, del ARN viral y de las proteínas de la matriz y la cápside ahora si es momento de ensamblar los virus nuevos y una vez ensamblados van dejando la célula robándose una porción de su membrana celular y ya están listos para infectar otra célula.
La estrategia perfecta
Y en este momento es cuando entendemos por qué el VIH es un enemigo silencioso. Las células en el humano con mayor cantidad de receptores CD4 son las células T y las células dendríticas, estas células son las que se encargan de activar la respuesta inmune después de que se detecta una invasión, de este modo si la infección es exitosa, el sistema inmune que suprimido. El virus del VIH no es un virus agresivo que cause la muerte, pero deja al cuerpo totalmente expuesto a otros patógenos, que en situaciones normales estarían perfectamente controlados, al estar las puertas abiertas y sin guardias los estragos pueden ser mortales.
La dificultad de una vacuna
Uno de los problemas para desarrollar una vacuna es que las células encargadas de iniciar la respuesta inmune de patógenos registrados (por inmunización por vacuna o por infección previa) se encuentra comprometidas.
Y de una manera muy somera, cuando el sistema inmune detecta algún rastro de un patógeno el primer paso es identificarlo, una vez que lo identifica se crea un “cartel de búsqueda con foto” y se la entregan a las células T. Una vez que las células T tienen la orden de captura del patógeno mandan la señal y ahora sí, las células de fuerzas especiales se encargan de buscarlo y destruirlo. Cual es el problema en este caso, que esta “orden de captura” dira que hay que capturar a un delincuente con células gp120/CD4, y al mandar la señal se envía una orden de auto captura y se pude generar una respuesta autoinmune.
¿Entonces la guerra está perdida?
Pues no, hay varias estrategias que comentaremos en el orden en que se realiza la infección que han resultado exitosas en el control de la reproducción del virus, y así el virus se mantiene controlado, y aunque no es una cura como tal, no se presenta la depresión del sistema inmune (seropositivo).
El primer punto crítico en el proceso de control es el reconocimiento de la célula hospedante, en este punto se han realizado varios experimentos para bloquear la gp120 y la CD4 utilizando fragmentos de proteínas (péptidos pequeños), azucares y algunas otras biomoléculas, pero con poco éxito. En la segunda parte de la interacción, cuando la gp120 expone a la gp41 se ha logrado de manera eficiente bloquear a la gp41 con el fármaco Efurvitida y así evitar el engaño a la membrana celular y también se ha logrado interrumpir la señal de la CCR5 para la apertura de la membrana mediante el fármaco Maraviroc.
El segundo punto critico en el control del VIH es durante el proceso de la transcripción inversa, y aquí existen principalmente 2 mecanismos:
El primero consiste en inutilizar a la transcriptasa inversa mediante el acoplamiento de fármacos a la enzima, afectando su estructura y función, o simplemente bloqueando su sitio activo y de este modo se abate o al menos se entorpece la síntesis del ADN viral.
Farmacos: Nevirapina (VIH-1), Efavirenzm Delavirdina, Capravirina*.
El segundo mecanismo es un engaño a la transcripción y se lleva a cabo utilizando moléculas similares a los nucleósidos (ATP, TTP, CTP y GTP), la transcriptasa los reconoce como nucleósidos y los integra en la cadena de ADN, pero estos no tienen lo necesario para continuar la síntesis y así se interrumpe la creación del ADN viral.
Fármacos: Zudovudina, Didanozina, Zalcitabina, Estavudina, Lavimudina, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabina*.
Finalmente, hay fármacos que alteran la estructura de la integrasa, no permitiendo el acoplamiento de la enzima con el ADN ni la integración del ADN viral en el genoma de la célula.
Fármacos: Raltegravir
En la segunda etapa del proceso infeccioso, una vez que ya se ha acoplado el genoma viral con el genoma celular existen también varios puntos críticos para el control del VIH, siendo el primero la síntesis del ARN viral, aunque sigue en etapa experimental se utiliza ARN de interferencia (complementarios) para formar ARN de doble cadena, que este si es detectado por la célula y es destruido.
El siguiente punto crítico es la maduración de los componentes virales, para este paso en necesaria la proteasa viral y al igual que las enzimas anteriores hay ya algunos fármacos que se utilizan para bloquear la actividad de la enzima.
Fármacos: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nefilnavir, Lopinavir (VIH-1), Ritonavir (VIH-1), Amprenavir, Tripanavir*, Atazanavir*.
Otra alternativa que se ha estudiado es el trasplante de medula ósea, esto debido a que las células T tiempo un tiempo de vida largo, y si ya están infectadas el virus sigue latente. La terapia con células madre permite sustituir la medula blanca y generar células T nuevas, que no tengan el virus en estado latente en su genoma y se ha logrado disminuir la concentración de virus a niveles que ya no son perceptibles, pero hace falta continuar el ensayo y retirar los retrovirales para confirmar que esta terapia podría ser una cura definitiva.
Hay algunas otras alternativas que parecen de ciencia ficción, pero eso no las hace imposibles, una línea de investigación consiste en generar mediante ingeniería genética células T que no tengan la proteína de membrana CD4, y así seria imposible la infección, o en dado caso de que la infección este presente al hacer un trasplante de medula genéticamente modificada, el virus no podría proliferar al no poder identificar a las células hospedantes. En este mismo sentido se han hecho ensayos donde se producen células T modificadas que tienen el receptor CD4 modificado, permitiendo a las células del sistema inmune detectar y atacar las partículas virales, aunque sigue siendo investigación experimental.
Otra alternativa para la inmunización, eliminación y/o inutilización del VIH es la edición genética del genoma viral mediante CRISP, de este modo se podría alterar la secuencia del ADN viral que ya ha sido ensamblado en el genoma del huésped y alterarlo para que no sea funcional, y así, aunque el virus se encuentre en reservorio su genoma sería inútil para la replicación.
Y Finalmente otro mecanismo de control que se ha investigado es el uso de veneno de abeja, particularmente el péptido pequeño Melitina, que se ha encontrado tiene actividad en membranas y otras estructuras que requieren de un ensamble electrostático, cambiando el potencial ionizante y ocasionando la apertura de estas estructuras. En el caso de las partículas virales, la Melitina destruye la membrana y la matriz, dejando la cápside expuesta para el ataque del sistema inmune, reduciendo así significativamente la cantidad de partículas virales en el organismo.
En fin, el panorama es alentador e incluso los grupos de investigadores más optimistas aseguran que tendremos la cura para SIDA y su agente patógeno el VIH antes del 2020, y así poder finalmente controlar la infección del SIDA que es un tema importante de salud a nivel mundial.
¿cuántos robots no cobraron vida de la mano de Asimov?
¿cuántas operas no fueron vitoreadas por la pérdida de Mercury?
Referencias
Efurvitida
Maraviroc
Farmacología de los antirretrovirales
ONU Las 10 principales causas de defunción
http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
ONU VIH/sida
http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids
Nuno, et al., 2014. The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations. Science Mag.
http://science.sciencemag.org/content/346/6205/56
Usair et al., 2018. Potential Uses of Venom Proteins in Treatment of HIV. Protein and Peptide Letters.
Jaramillo y Pérez, 2016. Proteínas Inmonogénicas detonante de respuesta Inmune efectiva para el VIH / Sida. Ecuador. Revista Academica Investigativa y Cultural.
http://revistas.unl.edu.ec/index.php/eac/article/view/283
Peterson et al., 2018. Differential impact of transplantation on peripheral and tissue-associated viral reservoirs: Implications for HIV gene therapy. Plos Pathogens.
Rodiguez Fernandez, 2018. An HIV Cure by 2020? A Review of the Future of HIV Therapy. Labiotech.eu
Ogris et al., 2001.Melittin enables efficient vesicular escape and enhanced nuclear access of nonviral gene delivery vectors. Journal of Biologial Chemistry
Salgado et al., 2018. Mechanisms That Contribute to a Profound Reduction of the HIV-1 Reservoir After Allogeneic Stem Cell Transplant. Annals of internal medicine.
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